Equipe “Control Central du comportement alimentaire et de la dépense énergétique » (C3ADE)

Introduction

Le contrôle de l’homéostasie énergétique fait intervenir un réseau complexe de signaux périphériques et centraux qui renseignent sur l’état nutritionnel d’un organisme. L’intégration de ces signaux au niveau du système nerveux central (SNC) permet de développer une réponse adaptée aux modifications de la disponibilité en nutriments. Au niveau du cerveau, une zone particulière de l’hypothalamus, le noyau arqué (ARC), joue un rôle fondamental dans la signalisation et l’intégration des messages circulants de satiété et de faim qui ne peuvent franchir la barrière hémato-encéphalique, comme la leptine, l’insuline, la ghréline ou le peptide YY (PYY3-36). L’ARC contient deux populations neuronales clés dans la régulation de la balance énergétique: les neurones à neuropeptide Y (NPY) et Agouti-Related Protein (AgRP), deux puissants stimulants de la prise alimentaire, et les neurones à pro-opiomélanocortine (POMC), qui sécrètent l’alpha-melanocyte-stimulating-hormone (alpha-MSH) et le cocain and amphetamine related transcript (CART) qui sont des agents anorexigènes. Ces populations neuronales, NPY/AgRP et POMC/CART, sont considérées comme de « premier ordre » dans l’intégration des signaux périphériques de faim et de satiété.
Les neurones POMC/CART réduisent l’apport alimentaire et augmentent la dépense énergétique en activant directement la famille des récepteurs à la mélanocortine (MC3-R et MC4-R notamment), tandis que les neurones NPY/AgRP ont une action opposée en exerçant un tonus inhibiteur directement sur les neurones POMC/CART et en sécrétant AgRP qui est un antagoniste d’alpha-MSH. Ce circuit dit « à la mélanocortine » est essentiel à la régulation de la balance énergétique. D’autres structures centrales comme le tronc cérébral ou le système mésolimbique dopaminergique, ainsi qu’une multitude de signaux centraux, se conjuguent à cette régulation « hypothalamique » de la prise alimentaire et sont autant de cibles potentielles dans le développement d’une stratégie thérapeutique visant à lutter contre les troubles du comportement alimentaire comme l’anorexie, ou à l’opposé l’hyperphagie d’une part mais aussi l’établissement de l’obésité et de la résistance à l’insuline.
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En utilisant des outils de génétique combinés à une approche intégrée nous explorons le contrôle central du comportement alimentaire et de la dépense énergétique en déclinant deux axes principaux :

I. Les pathologies associées à l’obésité : un défaut de communication entre organes ?

Il est devenu évident que les complications métaboliques associées à l’obésité ne sont pas le seul fait d’une prise trop abondante de nourriture mais relève aussi d’un défaut dans la conversion, le stockage et l’utilisation des nutriments. Les maladies associées à l’obésité comme le diabète de type 2 et les dyslipidémies résultent en partie d’un défaut de ce processus de « nutrient partitioning » ; cependant les mécanismes par lesquels le cerveau contrôle ce processus sont encore peu connus.
Les neurones hypothalamiques à AgRP contrôlent la partition des nutriments en périphérie.
Nous avons développé un modèle dans lequel les neurones hypothalamiques oréxigènes à Neuropeptide Y et Agouti-related peuvent être sélectivement éliminés en période néonatale. En utilisant une combinaison d’approches génétiques et intégrées nous montrons que la destruction sélective des neurones AgRP se traduit par un changement coordonné du SNS sur les organes efférents, caractérisé par une diminution de l’activité sympathique dans le pancréas, le foie et le muscle glycolytique, et une augmentation de l’activité sympathique sur le muscle oxydatif. Ces changements métaboliques conduisent à l’utilisation privilégiée de substrats lipidiques, caractérisée par l’augmentation synergique de la synthèse hépatique de triglycérides (TG) et par l’augmentation des capacités d’oxydation des lipides dans la mitochondrie du muscle. Les souris dépourvues en neurones NPY/AgRP ont une efficacité alimentaire augmentée (gain de poids / kcal consommées) et deviennent obèses et hyperinsulinémiques sur régime standard. Cependant, lorsque ces animaux sont placés sur un régime hyperlipidique, ils présentent un gain de poids réduit, et une amélioration paradoxale de la tolérance au glucose ainsi que de la sensibilité à l’insuline. L’analyse du quotient respiratoire a révélé un métabolisme lipidique augmenté, associé à une conversion accrue des nutriments au niveau du foie. De plus, nous montrons qu’en dépit d’une obésité massive, les animaux ont maintenu une capacité de stockage au niveau du tissu adipeux. L’ensemble de ces mécanismes pourraient agir de concert pour réduire l’action délétère d’une alimentation riche en graisses.
Nous avons ainsi mis en exergue un nouveau rôle pour les neurones AgRP, indépendant de leurs effets sur l’alimentation, dans le partitionnement des nutriments et l’utilisation préférentielle d’un substrat métabolique (lipides ou glucides) , deux mécanismes fondamentaux liant l’obésité et les maladies associées.
Joly, A., et al (2012). Hypothalamic AgRP-neurons control peripheral substrate utilization and nutrient partitioning. The EMBO J Nov 14;31(22):4276-88.

Nous développons les sous-axes suivants :

Les neurones hypothalamiques à AgRP contrôlent la partition des nutriments en périphérie et l’utilisation des substrats

Nous avons développé un modèle dans lequel les neurones à AgRP peuvent être sélectivement éliminés en période néonatale afin d’étudier le rôle de cette population neuronale dans les différents aspects de la régulation de la balance énergétique. Nous étudierons en particulier l’orchestration centrale de la partition des nutriments en réponse aux signaux circulants de faim et de satiété comme la leptine, la ghréline ou les signaux nerveux.

L’axe foie-cerveau et le contrôle de la partition des nutriments
Le foie est un intégrateur fondamental des signaux métaboliques et est capable de détecter les altérations métaboliques provenant des tissus périphériques comme le tissu adipeux, l’intestin, les muscles et le cerveau. De plus, la perturbation du programme d’expression dans le foie a des conséquences sur l’activité du foie mais retentit aussi sur l’activité des tissus périphériques. Enfin, au-delà du dialogue cerveau-foie, les signaux issus du foie sont importants pour la régulation de la balance énergétique. Ainsi, le changement du programme lipogénique au niveau hépatique provoque un changement global de dépense énergétique relayé par le foie jusqu’au cerveau via l’activité du nerf vague. Enfin, un changement rapide dans l’utilisation des substrats, leur transformation ou leur stockage est une particularité du foie qui se traduit, chez l’homme comme le rongeur, par une adaptation rapide de l’efficacité métabolique et de l’utilisation des substrats.
Explorer comment le dialogue entre foie et cerveau exerce un contrôle sur l’adaptabilité métabolique et sur l’utilisation périphérique des substrats fournira un élément mécanistique fondamental permettant de comprendre le lien entre l’obésité et les maladies associées.
L’équipe COFFEE est associée à un consortium de recherche collaboratif européen FP7 consortium “Health and the Understanding of Metabolism, Aging and Nutrition (HUMAN)

L’outil principal de ce consortium est un modèle murin d’hépatocyte humanisé. Ce modèle sera utilisé pour étudier la contribution d’une susceptibilité génétique dans des cellules de donneur porteur de polymorphismes au niveau de cibles identifiées par les études GWAS comme potentiellement impliquées dans le développement de l’obésité et du diabète.
Notre objectif principal au sein du projet HUMAN est d’établir la caractérisation comportementale et métabolique des souris humanisées. Un processus de phénotypage standardisé sera mis en place afin d’identifier comment les variations génétiques au sein des hépatocytes dérivés de cellules IPSC affectent la susceptibilité pour le syndrome métabolique. Les mesures comprennent une caractérisation métabolique (comportement alimentaire, efficacité et flexibilité métabolique, métabolisme du glucose, métabolisme des lipoprotéines et lipides) sous régimes standard et riche en graisses et sucre ainsi qu’après un traitement avec des composés antidiabétiques ou hypolipémiants.

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II. La composante hédonique et motivationnelle de la prise alimentaire: un mécanisme clé dans l’établissement des troubles alimentaires

L’élévation des concentrations circulantes en acides gras à chaîne longue (AGCL), souvent associée à l’état obèse et diabétique, pourrait être un lien causal dans le développement de la résistance à l’insuline et du diabète de type 2 associé à l’obésité. Plus particulièrement, de récentes études suggèrent que le métabolisme des lipides, dans des régions précises de l’hypothalamus, est utilisé comme un système de détection de la disponibilité en nutriments et exerce un contrôle direct sur la régulation du comportement alimentaire, le métabolisme périphérique du glucose et la dépense énergétique.
La détection centrale des lipides: un mécanisme important dans l’établissement des troubles compulsifs associés aux nourriture riche en graisses et sucre ?
Nous avons développé un modèle original permettant de mimer l’élévation postprandiale de triglycérides (TG) via une perfusion dans la carotide en direction du cerveau chez le rongeur vigile. En utilisant ce modèle nous avons découvert que l’entrée des TG au niveau central exerce un contrôle direct sur la composante hédonique et motivationnelle de la prise alimentaire. La perfusion de TG se traduit par une diminution spécifique de l’activité locomotrice, de la dépense énergétique et abolit la préférence pour des nourritures riche en graisses et sucre, ce qui suggère que la détection centrale des lipides pourrait en soi agir directement sur le circuit de récompense. A l’instar de l’action des drogues d’abus, la composante hédonique et motivationnelle de la prise alimentaire dépend largement du système mésolimbique dopaminergique. Dans cette optique notre équipe a importé l’ensemble des outils conceptuels et techniques permettant l’étude des aspects motivationnels et hédoniques chez le rongeur. Nos résultats confirment l’hypothèse selon laquelle la détection centrale des lipides d’origine nutritionnelle pourrait être un élément clé dans le développement de comportements addictifs associés aux nourritures riches.
Nos recherches actuelles impliquent une collaboration active avec le laboratoire du Dr T. Hansko, University of California, San-Diego et s’articulent autour de stratégies de modification génétique par virus pour disséquer plus avant les mécanismes par lesquels les lipides d’origine nutritionnelle pourraient directement agir au niveau du cerveau comme le font les drogues d’abus.